Эссенциальные фосфолипиды: свойства и особенности

И.Г.Пахомова, Ю.П.Успенский
Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И.Мечникова

Известно, что фосфолипиды представляют собой высокоспециализированные липиды природного происхождения, являющиеся компонентами мембран клеток и клеточных структур живых организмов. Их главная функция состоит в формировании двойного липидного слоя в мембранах. Вследствие своей незаменимости для нормального роста, развития и функционирования всех соматических клеток фосфолипиды получили название «эссенциальные». Фосфолипиды – это важные составляющие сурфактанта в альвеолах легких, липопротеидов плазмы крови и желчи. Они принимают участие в работе нервной системы – без них невозможно осуществление функции возбудимости и передачи нервных импульсов. Фосфолипиды мембран тромбоцитов необходимы в процессе свертывания крови для остановки кровотечения [1]. Многие острые и хронические заболевания сопровождаются нарушением функции или повреждением клеточных мембран. Экзогенное введение в организм эссенциальных фосфолипидов (ЭФЛ) позволяет улучшить или устранить данное нарушение.
ЭФЛ (субстанция EPL) – это сложные вещества, включающие диглицериновые эфиры холинфосфорной кислоты (фосфатидилхолин) и ненасыщенные жирные кислоты (линолевая, линоленовая, олеиновая). Фосфолипиды различаются в зависимости от природы заместителя, связанного с фосфорно-кислой группой. Основной представитель фосфолипидов, составляющий 80–90% всех фосфолипидов клеточной мембраны, – фосфатидилхолин, остальная часть приходится на лецитин, представляющий смесь фосфатидилэтаноламина, фосфатидилсерина, фосфатидилинозитола и их производных.
История применения фосфолипидов природного происхождения от момента выделения холина до установления клинической эффективности различных форм ЭФЛ во многих областях клиники внутренних болезней (гепатологическая, кардиологическая, неврологическая практика и др.) насчитывает свыше 150 лет (см. таблицу).
Гепатопротективный эффект ЭФЛ хорошо известен, в том числе благодаря работам российских исследователей [10]. Патогенетические основания реализации данного эффекта связаны с тем, что регенераторные свойства печени предопределяют способность производить новые клеточные мембраны, которые на 65% состоят из фосфолипидов. Благодаря встраиванию в поврежденные клеточные мембраны гепатоцитов ЭФЛ способствуют:
• восстановлению и сохранению клеточной структуры печени и ее фосфолипидзависимых энзиматических систем;
• нормализации функции печени и ферментной активности гепатоцитов;
• улучшению метаболизма нейтральных жиров и холестерина (ХС);
• нормализации белкового обмена;
• улучшению детоксикационной функции печени;
• стабилизации физико-химических свойств желчи;
• уменьшению и исчезновению жировой инфильтрации гепатоцитов;
• замедлению формирования соединительной ткани и развития фиброза в печени.
К возможным механизмам канцерогенных эффектов дефицита холина в пище относят: увеличение клеточной гибели вслед за ростом клеточной пролиферации и регенерации, активация пероксидации и свободнорадикального повреждения клеточных мембран, формирование избыточного количества диацилглицерола из лецитина с нарушенной структурой, который замещает недостаток холина. При этом вследствие дефицита холина и лецитина накапливающиеся триглицериды в печени могут метаболизироваться до диацилглицерола [11]. То, что лецитин и холин являются абсолютно необходимыми для поддержания нормальной функции печени, убедительно подтверждает тот факт, что у лиц, получающих полусинтетическую диету, дефицитную по холину, в течение нескольких недель развивалось значимое увеличение в крови таких показателей, как аланинаминотрансфераза (АЛТ) и g-глутамилтранспептидаза (ГГТП) [12]. У пациентов, длительно получающих парентеральное питание с недостаточным содержанием холина и лецитина, развивалась жировая инфильтрация печени [13]. Напротив, добавление холина в форме лецитина способствовало обратному развитию стеатоза печени у таких пациентов [14]. Известны классические исследования Lieber, в которых бабуины получали питание с высоким содержанием алкоголя с добавлением и без добавления лецитина в период до 8 лет. У 80% особей, не получавших дополнительно лецитин, развился тяжелый фиброз печени, тогда как у животных, получавших лецитин, фиброз не развивался [15].
Не менее перспективным и оправданным с патогенетической точки зрения является использование холина и лецитина для профилактики и лечения не только алкогольной, но и неалкогольной жировой болезни печени, которая согласно распространенной точке зрения является компонентом метаболического синдрома. Известно, что холин участвует в метаболизме гомоцистеина, лецитин способствует понижению уровня ХС в плазме и является ключевым компонентом разных липопротеидов, участвующих в транспорте жиров и ХС. Данное обстоятельство позволило расширить показания к применению ЭФЛ. Так, в клинических исследованиях получены положительные результаты использования последних для уменьшения уровня гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии у больных сахарным диабетом [16].
Получены данные, что соевый лецитин способствует увеличению уровня антиатерогенной фракции ХС липопротеидов высокой плотности и уменьшает уровень атерогенной фракции ХС липопротеидов низкой плотности [17, 18]. Холин также является ключевой составляющей плазмалогена – фосфолипида, содержащегося в клеточных мембранах кардиомиоцитов. Интересные и перспективные результаты были получены при применении ЭФЛ у больных ишемической болезнью сердца на фоне инсулинозависимого сахарного диабета, а также у пациентов с ишемической болезнью сердца при некорригируемой диете [19]. Данные свойства ЭФЛ позволяют рассматривать их не только как гепатопротекторы, но и как средства с антисклеротическим действием. Кроме того, пациенты кардиологического профиля (с атеросклерозом, метаболическим синдромом) нередко вынуждены принимать гипохолестеринемические препараты, большинство из которых (например статины) обладает гепатотоксичностью, что требует в данных условиях назначения ЭФЛ.
Биопотенциал ЭФЛ в последние годы имеет тенденцию к расширению. Это относится к широкому использованию ЭФЛ при лечении токсикоза беременных, а также в качестве дополнительного компонента в лечении псориаза [20]. Кроме того, использование ЭФЛ входит в базисную терапию при радиационном синдроме, для лечения отравлений и интоксикаций, в том числе наркотическими агентами [21].
Известно, что фосфолипиды, содержащиеся в достаточно большом количестве в некоторых продуктах питания (яйца, печень, мясо, семена подсолнечника, кукуруза, соевые бобы и др.), не могут рассматриваться в качестве лечебных пищевых источников фосфолипидов, поскольку они содержат другие компоненты (ХС, масла, эфиры и пр.). Для обеспечения терапевтического эффекта в медицине применяется специально разработанная лекарственная субстанция ЭФЛ, очищенная от масел и нежелательных примесей, активным началом которой является полиненасыщенный фосфадитилхолин [22]. В этом состоит существенное отличие лекарственной субстанции ЭФЛ от фосфолипидов, содержащихся в живых организмах, где преобладают насыщенные или мононенасыщенные жирные кислоты (доля полиненасыщенного фосфадитилхолина в них не превышает 1,3%). Именно полиненасыщенная форма фосфадитилхолина обеспечивает целый ряд фармакотерапевтических эффектов [23].
Одной из наиболее четко очерченных тенденций последнего времени в области клинической медицины является более широкое использование лекарств, полученных на основе природных соединений или являющихся сублимированными и обогащенными «минорными» компонентами пищи. Спектр их преимуществ по сравнению с лекарственными препаратами, полученными путем химического синтеза, достаточно представителен: высокий профиль безопасности, практически полное отсутствие побочных реакций, кумуляции в организме и возможности нежелательных лекарственных взаимодействий с другими одновременно применяемыми средствами, а равно влияния на фармакокинетические характеристики одновременно вводимых препаратов, отсутствие развития «феномена ускользания рецепторов» при длительном применении и как следствие – формирования лекарственной толерантности, что не приводит к необходимости периодической коррекции режимов и доз лекарственной терапии.
Классическим примером промышленного производства лекарственных препаратов, полученных из природного сырья, является создание лекарственных соединений – производных ЭФЛ на основе лецитина, получаемого при разделении фосфатидов бобов сои. Лецитин, как уже было отмечено, в естественных условиях представляет собой смесь различных фосфолипидов (фосфатидилхолин, фосфатидилсерин, фосфатидилинозитол, фосфатидил-
этаноламин). При этом содержание фосфатидилхолина, который рассматривается в качестве необходимого компонента пищи для многих высших животных, включая человека, в нативной смеси фосфолипидов не превышает 13–20%. Эволюционно выработанная физиологическая норма потребления ЭФЛ в составе суточного рациона человека составляет не менее 3000–6000 мг лецитина и 500–1000 мг холина. К сожалению, в развитых странах в последние годы потребление ЭФЛ с пищей зачастую становится неадекватным физиологическим потребностям (цифры имеют тенденцию к снижению).
Данное обстоятельство имеет свое объяснение. Дело в том, что в пище холин встречается преимущественно в составе лецитинового комплекса, но может быть также и в свободной форме или компонентом других фосфолипидов (например сфингомиелина). При этом наиболее богатые естественные источники лецитина и холина содержатся в жирной пище с высоким содержанием ХС (химическая структура триглицеридов и лецитина довольно близка) [11]. Потребление жирной пищи, а следовательно и ЭФЛ, благодаря реализации национальных программ профилактики атеросклероза неуклонно снижается [24]. Так, в США за последние 20 лет потребление яиц уменьшилось на 20%, красного мяса на 48% [25].
Очевидно, что в условиях соблюдения значительной долей населения гипохолестериновой диеты, дефицитной по содержанию ЭФЛ, единственно возможным способом решения данной проблемы является обогащение обедненных животными жирами рационов питания лецитином и холином в виде добавок к пище или в форме капсул (гранул) лекарственных соединений.
Коммерческий бренд, разработанный на основе ЭФЛ, был зарегистрирован в начале 50-х годов прошлого века. За данный период он обнаружил завидное долголетие, истоки которого базируются на сочетании позитивных результатов в эмпирической клинической практике нескольких поколений врачей с рядом исследований, выполненных в соответствии с принципами доказательной медицины. Однако следует признать, что совершенствование лекарственной терапии заболеваний внутренних органов может достигаться не только путем разработки новых лекарственных молекул, но и посредством предложения инновационных технологических решений, модифицирующих разработку широко известных форм уже существующих лекарств.
Примером реализации последнего подхода явилось создание нового препарата на основе ЭФЛ, получившего название «Резалют® Про». При его разработке наряду с сохранением высокого уровня содержания активного ингредиента фосфатидилхолина – 76%, что соответствует его содержанию в других европейских коммерческих препаратах на основе ЭФЛ, фармтехнологами были использованы принципиально новые подходы. Так, в отличие от других препаратов на основе ЭФЛ, в составе препарата Резалют® Про отсутствуют потенциально опасные для печени и почек, по данным реестра мировой стандартизации, красящие компоненты Е171 и Е172, а также стабилизатор Е487, обычно применяющийся в составе моющих средств и антисептиков. Однако наиболее существенным технологическим отличием разработки препарата Резалют® Про явилось то, что при его создании в отличие от других коммерческих препаратов на основе ЭФЛ для сушки и обработки биомассы впервые был применен не активный кислород, являющийся мощным окислителем, а жидкий азот [при идентичности I этапа переработки природного сырья (см. рисунок) II этап предусматривает отсутствие контакта лекарственных субстанций с мощнейшим окислителем кислородом, когда сушка, переработка, подготовка к хроматографическому фракционированию осуществляются с использованием жидкого азота].
Данное технологическое решение позволяет избежать образования потенциально опасных гидроперекисей и сохранить все заданные полезные свойства нативного продукта. Появление гидроперекисей при использовании кислорода для обработки продуктов ЭФЛ как с участием энзиматических, так и неэнзиматических механизмов, является фундаментально обоснованным [26], однако, как нам представляется, изложение данного материала выходит за рамки публикации, адресованной прежде всего широкому кругу практикующих врачей. Использование указанной технологии ложится в основу дополнительных клинических возможностей препарата Резалют® Про: при регистрации препарата помимо гепатопротективного эффекта, свойственного всем лекарственным средствам на основе ЭФЛ, также было зарегистрировано и гипохолестеринемическое действие. Вместе с тем, совершенно очевидной является необходимость пострегистрационных исследований препарата Резалют® Про
с оценкой, в частности, его гепатопротективных и антифибротических свойств, показателей, характеризующих состояние антиоксидантной системы и перекисного окисления липидов у пациентов с заболеваниями гепатобилиарной и сердечно-сосудистой системы.
Таким образом, производство любого лекарственного препарата на всех этапах требует серьезного отношения к применяемым технологиям (от субстанции до упаковки), что в конечном итоге решает вопрос безопасности и эффективности лекарственного средства для пациента, а также расширения точек его приложения, учитывая и фармакоэкономический аспект.

Литература
1. Гуревич К.Г. Какие фосфолипиды «эссенциальнее»? Клин. фармакол. 2004; 1: 1–5.
2. Strecker A. Uber einige neue Bestandtheile der Schweingalle. Ann Chem Pharmacie 1862; 123: 353–60.
3. Best CH, Huntsman ME. Effect of choline on liver fat of rats in various states on nutrition. J Physiol 1935; 83: 255–74.
4. Best CH, Huntsman ME. The effects of the components of lecithin upon the deposition of fat in the liver. J Physiol 1932; 75: 405–12.
5. Davis A. Let\s Eat Right to keep fit. New York: Penguin, USA, 1970.
6. Zeisei SH. Choline. Shils ME, Olson JA, Shike M. Modern Nutrition in Health and Disease. 8th ed. Philadelphia: Lea Febiger, 1994; p. 449–58.
7. Yates J. Lecithin works wonders. Prevention 1980; 32: 55–9.
8. Zeisei SH. Choline phospholipids: signal transduction and carcinogenesis. FASEB J 1993; 7: 551–7.
9. Zeisei SH. Choline: an important nutrient in brain development, liver function and carcinogenesis. J Am Coll Nutr 1992; 11: 473–81.
10. Буеверов А.О., Ешану В.С., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. Эссенциальные фосфолипиды в комплексной терапии стеатогепатита смешанного генеза. Клин. перспективы гастроэнтерол., гепатол. 2008; 1: 17–22.
11. DaCosta KA, Cochary EF, Blusztajn JK et al. Accumulation of 1,20sn-diradylglycerol with increased membrane-associated protein kinase C may be the mechanism for spontaneous hepatocarcinogenesis in choline deficient rats. J Biol Chem 1993; 268: 2100–5.
12. Zeisei SH, DaCosta KA, Franklin PD. Choline, an essencial nutrient for humans. FASEB J 1991; 5: 2093–8.
13. Sheard NF, Tayek JA, Bistrian BR et al. Plasma choline concentration in humans fed parenterally. Am J Clin Nutr 1986; 43: 219–24.
14. Buchman AL, Dubin M, Jenden D et al. Lecithin increases plasma free choline and decreases hepatic steatosis in long-term total parenteral nutrition patients. Gastroenterology 1992; 102: 1363–70.
15. Lieber CS, DeCarli LM, Mak KM et al. Attenuation of alcohol-induced hepatic fibrosis by polyunsaturated lecithin. Hepatology 1990; 12: 1390–8.
16. Гундерманн К., Кундирович М. Применение «эссенциальных» фосфолипидов при сахарном диабете. Обзор международных результатов. Пробл. эндокринол. 1994; 40 (3): 59–62.
17. Hsia SL, He JL, Nie Y et al. The hypocholesterolemic and antiatherogenic effects of topically applied phosphatidylcholine in rabbits with heritable hypercholesterolemia. Artery 1996; 22: 1–23.
18. O\Brien BC, Andews VG. Influence of dietary egg and soybean phospholipids and triacylglycerols on human serum lipoproteins. Lipids 1993; 28: 7–12.
19. Klimov AN, Konstantinov VO, Lipovetsky BM et al. «Essential» phospholipids versus nicotinic acid in the treatment of patients with type IIb hyperlipoproteinemia and ischemic heart disease. Cardiovasc Drugs Ther 1995; 9: 779–84.
20. Резникова М.М. Лечение эритродермий. РМЖ. 1998; 6 (6): 7–12.
21. Rivera-Penera T, Gugig R, Davis J et al. Outcome of acetaminophen overdose in pediatric patients and factors contributing to hepatotoxicity. J Pediatr 1997; 130: 300–4.
22. Ушкалова Е.А. Место эссенциальных фосфолипидов в современной медицине. Фарматека. 2003; 10 (73): 10–5.
23. Гундерманн К. Новейшие данные о механизмах действия и клинической эффективности эссенциальных фосфолипидов. Клин. перспективы гастроэнтерол., гепатол. 2002; 2: 28–31.
24. USDA. Continuing Survey of food intakes by individuals, 1989–91. Washington, DC: United States Department of Agriculture, 1992.
25. USDA. USDA Nationwide Food Consumption Survey, 1977–78. Washington, DC: United States Department of Agriculture, 1979.
26. Lehtinen P, Laakso S. Role of lipid reactions in quality of oat products. Agricultural and food science 2004; 13: 88–9.

Источник www.consilium-medicum.com

3 комментария: Эссенциальные фосфолипиды: свойства и особенности

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Можно использовать следующие HTML-теги и атрибуты: <a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <strike> <strong>