Проблема фармакологической коррекции гипоксических состояний, возникшая сравнительно недавно 35-40 лет назад, в настоящее время относится к числу приоритетных. История ее возникновения связана с именами ученых Санкт-Петербургской школы фармакологов (Закусов В. В., Пастушенков Л. В., Виноградов Ю. М.,УрюповО. Ю., Денисенко П. П. и др.). Именно этой школой был предложен термин антигипоксанты, обозначающий средства защиты от гипоксических повреждений.

Актуальность и значимость поиска, отбора и разработки тактики и стратегии применения антигипоксантов объясняются чрезвычайно широким распространением гипоксии, возникающей как в условиях дефицита кислорода во внешней среде, так и в результате самых разных патологических состояний, связанных с нарушением функции дыхательной, сердечно-сосудистой систем, а также транспортной функции крови. Во всех случаях в конечном счете происходит снижение доставки кислорода к тканям до уровня, недостаточного для поддержания функции, метаболизма и структуры клетки. Согласно современным представлениям, гипоксические состояния возникают практически при любой патологии. Именно это определяет постоянно нарастающий интерес к проблеме зашиты организма от гипоксии с помощью антигипоксантов, которые используются в экстремальных состояниях и ситуациях, связанных с острой кислородной недостаточностью, при нарушениях функции массопереноса крови, а также в качестве средств профилактики и комплексной патогенетической терапии при обшей или регионарной гипоксии и ишемии (Лукьянова Л. Д., 1991,1999). Начиная с 1993 г. в руководстве М. Д. Машковского «Лекарственные средства» антиоксиданты и антигипоксанты выделены в самостоятельную группу.

Антигипоксанты разделяют на вещества специфического и неспецифического действия (Виноградов Ю. М.,УрюповО. Ю., 1985).

К первым относятся вещества, которые в условиях нормоксии существенно не влияют на физиологические и метаболические параметры в дозах, оказывающих антигипоксическое действие при дефиците кислорода. Их антигипоксическая активность преобладает в общем спектре фармакологического действия. Ко вторым относят вещества, у которых основная фармакологическая активность не связана с антигипоксическим действием либо защитные эффекты при гипоксии направлены на корреляцию функционально-метаболических систем, лишь вторично приводящих к гипоксическим нарушениям.

Наряду с этим среди антигипоксантов различают две большие группы:

1) вещества, корригирующие работу систем транспорта кислорода к тканям;

2) вещества, эффекты которых направлены на коррекцию метаболических нарушений в условиях гипоксии антигипоксанты метаболического типа.

 

 

Исторически сложилось так, что нарушения доставки кислорода в клетку долгое время считались главной причиной развития гипоксических нарушений. В связи с этим клиницисты использовали в борьбе с гипоксией преимущественно вещества первой группы, благодаря чему имеется очень большой банк препаратов данной группы. Постепенно накапливались сведения о том, что усиление кровообращения далеко не всегда оказывается эффективным для устранения последствий кислородной недостаточности. Оно может приводить к возникновению состояния, вошедшего в литературу под названием тканевая гипоксия, в основе которой лежит подавление активности аэробного энергетического обмена-мишени для гипоксии и триггера в каскаде гипоксических метаболических нарушений.

1.         В настоящее время принято считать, что главными показателями гипоксии являются нарушения энергетического обмена. Защита же организма от кислородной недостаточности с помощью антигипоксических средств подразумевает в качестве обязательного условия восстановление энергосинтезирующей функции и пула макроэргов. По способу такой коррекции, а также по месту приложения действия антигипоксант ов в системе внутриклеточного метаболизма последние могуг быть разделены на вещества прямого и непрямого энергизирующего действия.

2.         Фармакологическая коррекция нарушений функции дыхательной цепи при гипоксии с помощью антигипоксантов прямого энергизирующего действия.

Научно обоснованная тактика применения антигипоксангов возможна только при знании мишеней, на которые должно быть направлено фармакологическое воздействие. Согласно современным представлениям, любая форма кислородной недостаточности сопровождается развитием так называемой биоэнергетической гипоксии (Л. Д. Лукьянова, 1997), в основе которой лежат фазные изменения активности митохондриальных ферментных комплексов, что приводит к постепенно нарастающему энергодефициту и в конечном счете к нарушениям специфической функции клеток.

Фармакологические средства, действие которых направлено непосредственно на коррекцию нарушений функции дыхательной цепи при гипоксии, на восстановление активности различных ее ферментных комплексов называются антиптоксантами прямого энергизирующего действия (Л. Д. Лукьянова, 1999). Способы восстановления функции дыхательной цепи должны различаться на разных стадиях гипоксии и в настоящее время накоплен довольно большой положительный опыт восстановления функции дыхательной цепи с помощью антигипоксантов прямого энергизирующего действия:

— вещества, корригирующие нарушение электро транспортное функции митохондриального ферментного комплекса. Такими свойствами обладают многие производные хинонов (нафтохиноны, аминобспзохинфны, ортохиноны и др.), однако из-за высокой токсичности большинству этих веществ не получили практического применения. Исключение составляет витамин КЗ (менадион), который применяется в качестве лекарственного средства при некоторых миопатиях. Витамин КЗ на ранних стадиях гипоксии способствует восстановлению дыхания, силы сердечных сокра-щений, увеличению в миокарде содержания АТФ, восстановлению импульсной активности нейронов;

—активация на субстратном участке дыхательной цепи метаболических потоков, альтернативных НАДН-оксидазному пути. В связи с этим в литературе в последние 10—15 лет широко обсуждается роль сукцина-токсидазного пути как срочного компенсаторного механизма, исПОЛьзуемого клеткой на ранней стадии гипоксии. Переход на преимущественное окисление сукцината представляет собой один из механизмов повышения устойчивости клетки к гипоксии. Лимитирующими факторами при этом, как правило, являются наличие достаточного количества янтарной кислоты (сукцината) и активность сукцинатдегидрогеназы. В связи с этим создание условий, обеспечивающих поддержание высокой активности сукцина-токсидазного пути окисления на начальной стадий нарушений энергетического обмена при гипоксии, является специальным приемом, позволяющим сохранить энергосинтезирующую функцию клетки. При этом используются следующие подходы для активации этого срочного компенсаторного механизма.

1. Применение солей янтарной кислоты/натрия или аммония сукцината. В настоящее время имеются экспериментальные доказательства того, что в условиях гипоксии или ишемии благодаря увеличению проницаемости биологических мембран экзогенный сукцинат становится доступным митохондриям и окисляется в них.

Антигипоксические эффекты сукцината, связанные с его исПОЛьзованием при гипоксии в качестве энергетического субстрата, доказаны. Они усиливаются благодаря наличию у него антиоксидантных свойств. Роль сукцината в качестве антиокислителя соизмерима с эффектом синтетического антиоксиданта ионола. Установлено, что он обладает также способностью модифицировать фосфолипиды, обеспечивая их ресинтез, и снижает благодаря этому ионную проницаемость мембран и выход калия из митохондрий по градиенту концентраций. Окисление сукцината вовлекает множество опосредованных, вторичных метаболических процессов (сукцинат участвует в регуляции кальциевого обмена, обладает катехоламиномиметическими, антитератогенными, антитоксическими, гепатопротекторными, антикетогенными, антихолистериногенными свойствами, вызывает секцию инсулина, удаляет избыток ацетил-КоА и тем самым избытка липидов и их метаболитов), положительно влияющих не только на энергетику, но и на общий метаболизм организма.

Одной из лекарственных форм янтарной кислоты, разрешенной к применению, является лимонтар (смесь сукцината натрия и лимонной кислоты).

 

2.         Применение различных органических сукцинатсодержащих соединений.

3.         Активация эндогенного образования сукцината либо путем введения предшественников сукцината, которые метаболизируются до янтарной кислоты, либо через повышение активности сукцинатдегидрогеназы (Кондрашова М. Н., 1989).

Коррекция цитохромиого участка дыхательной цепи при гипоксии.

На поздних стадиях гипоксии, когда появляются признаки декомпенсации энергетического обмена, происходит подавление электротранспортной функции цитохромиого участка дыхательной цепи. Главной причиной этого являются активация процессов перекисного окисления липидов, нарушение проницаемости внешней и внутренней митохондриальных мембран, увеличение ионной и протонной проводимости и утечка двух компонентов дыхательной цепи CОО и цитохрома с (Лукьянова Л. Д., 1999).

CОО (убихинон) является редокс-медиатором дыхательной цепи и его использование практикуется с конца 60-х годов.

Лекарственная форма цитохрома с широко исПОЛьзуется в качестве антигипоксического средства при различных формах ишемии и гипоксии. Однако в этих случаях он действует скорее всего как антиоксидант, выПОЛняя роль чел!ючного скэвенджера свободных радикалов супероксидного аниона и гидроксильного аниона и нормализуя благодаря этому редокс-по-тенциал клетки. Убихинон и цитохром с обладают довольно высоким за-щитным действием в условиях гипоксии и широким спектром сопутствующих фармакологических эффектов (антиоксидантная и психотропная активность, прогивоэпилептиформное действие и др.). Их антигипоксические свойства усиливаются при совместном применении.

Фармакологическая коррекция энергетического обмена с помощью антш ипоксантов непрямого энергизирующего действия.

В отличие от антигипоксантов прямого энергизирующего действия, эффекты которых направлены непосредственно на коррекцию работы митохондриальных ферментных комплексов, имеется очень большая группа антигипоксантов, мишенями для которых служат разные внутриклеточные метаболические процессы, лишь опосредованно связанные с энергетическим обменом. Подавление или активация этих процессов в гипоксических условиях тех не менее может положительно влиять на энергетику клетки, что и обусловливает их антигипоксическое действие. Лукьянова Л. Д. (1999) называет такие вещества антигипоксантами непрямого энергизирующего действия.

Примером служит широко рекламируемый в настоящее время в мировой литературе антиангинальный препарат предуктал (триметазидин -1, 2, 3, 4), триметоксибензил (-пиперазин-дигидрохлорид)), синтезированный фирмой Servier. Он является ингибитором р-окисления жирных кислот, благодаря чему при ишемии происходит периориентация метаболических потоков в сердце и усиление использования углеводов в аэробном гликолизе. В результате оптимизируется выработка энергии в митохондриях (Fantini и соавт., 1994; Singh и соавт., 1996). Цитопротектоп. в частности триметази-дин (предуктал) осуществляет защиту сердца от последствий ишемии-ре-перфузии на уровне клетки (реперфузия возобновление тока крови). Основной принцип, на котором основано примемте триметазидина это поддержание аэробного гликолиза в ишемшированных кардиомиоцитах с максимальной мобилизацией эффективного использования остаточного кислорода. Это достигается, во-первых, за счет поддержания активности пиру-ватдегидрогеназы в митохондриях, во-вторых, уменьшения окисления свободных жирных кислот. Иными словами, триметазидин способствует метаболическому переключению клеток при ишемии-реперфузии от энергетически невыгодного окисления жирных кислот к более рентабельному окислению глюкозы. Помимо этого, достигается ингибиция метаболических нарушений в кардиомиоцитах. В 1990 г. был продемонстрирован в эксперименте антиоксидантный эффект триметазидина, проявившийся предупреждением образования свободных радикалов в кардиомиоцитах при ишемии-реперфузии. Непосредственное цитопротективное действие триметазидина в клинике было показано при его применении в дозе 3 таблетки в день (60 мг/ сут) в течение 3 нед до оперативного вмешательства. Маркер повреждения миокарда (миозин) был обнаружен через 20 мин после реперфузии у всех больных, ПОЛучавших плацебо, и лишь у ПОЛовины пациентов, ПОЛучавших триметазидин. В этой же группе был достоверно ниже уровень малонового диальдегида маркера активности свободных радикалов. Доказана эффективность триметазидина при лечении больных со стенокардией. Так, однократный прием препарата в дозе 60 мг внутрь у больных со стенокардией напряжения приводил к достоверному повышению толерантности к физической нагрузке, увеличению общей работы на 30% по сравнению с плацебо, не оказывая при этом заметного влияния на гемодинамические параметры ЧСС и систолическое АД.

Эффективность триметазидина была продемонстрирована по сравнению с плацебо и основными антиангинальными средствами: антагонистами кальция, Р-адреноблокаторами, нитратами. Монотерапия тримета-зидином снижала число приступов стенокардии, подобно тому, что наблюдалось при лечении указанными средствами. Особенно эффективным было сочетание триметазидина с традиционными антиагниальными средствами/нитратами, Р-адреноблокаторами и антагонистами кальция. Наиболее ценная информация была получена после завершения Европейского многоцентрового исследования по триметазидину — ТЕМ. Триметазидин назначался по 20 мг 3 раза в день (j50 мг/сут), пропранолол по 40 мг 3 раза в день (120 мг/сут). После 3-месячного лечения оказалось, что анти-анпшальная эффективность триметазидина была аналогичной эффектив-

 

Среди синтетических антиоксидантов, утвержденных Фармкомитетом Минздрава РФ в качестве лекарственных форм, в медицинской практике наиболее известны эмоксипин, мексидол, дибунол, убихинон (убинол), цитохром с. Наиболее эффективно применение антиоксидантов с антигипоксическими средствами (сукцинат с цитохро-мом с, убихинон с цитохромом с и др.). Янтарная кислота наряду со специфическими антигипоксическими свойствами, в основе которых лежит активация электронтранспоргной функции дыхательной цепи, обладает антиоксидантным действием, усиливающим ее антигипок-сические эффекты.

Самостоятельную группу антиоксидантов составляют ингибиторы цикла арахидоновой кислоты, которые способствуют подавлению свободнорадикальных реакций, возникающих в разных звеньях этого цикла (Nicolov, Nicolova, 1993).